La lisencefalia clásica, también conocida como lisencefalia tipo I, es una malformación cerebral que puede ocurrir como una anomalía aislada (secuencia de lisencefalia aislada [ILS]) o en asociación con ciertos síndromes subyacentes (p. ej., síndrome de Miller-Dieker, síndrome de Norman-Roberts). La afección se caracteriza por la ausencia (agiria) o el desarrollo incompleto (paquigiria) de las crestas o circunvoluciones (circunvoluciones) de la región exterior del cerebro (corteza cerebral), lo que hace que la superficie del cerebro parezca inusualmente suave.

En los bebés con lisencefalia clásica, la circunferencia de la cabeza puede ser más pequeña de lo que cabría esperar (microcefalia). Las anomalías adicionales pueden incluir episodios repentinos de actividad eléctrica incontrolada en el cerebro (convulsiones), discapacidad intelectual grave o profunda, dificultades de alimentación, retraso del crecimiento y deterioro de las capacidades motoras. Si existe un síndrome subyacente, puede haber síntomas y hallazgos físicos adicionales.

Los investigadores indican que puede haber varias causas posibles de lisencefalia aislada, incluidas infecciones virales o flujo sanguíneo insuficiente al cerebro durante el desarrollo fetal o ciertos factores genéticos. Se han implicado cambios (mutaciones) de al menos dos genes diferentes en la lisencefalia aislada: un gen ubicado en el cromosoma 17 (conocido como LIS1) y un gen ubicado en el cromosoma X (conocido como XLIS o Doublecortin). Hay un tercer gen conocido como TUBA1A que se ha identificado como la tercera causa genética de este trastorno.

Se dice que los recién nacidos con lisencefalia tipo 1 que no tienen un síndrome subyacente tienen una secuencia de lisencefalia aislada (ILS). Además de la lisencefalia, las personas con la afección pueden tener otras malformaciones cerebrales asociadas, como la ausencia o el subdesarrollo del cuerpo calloso, que es la banda gruesa de fibras nerviosas que se unen y transportan mensajes entre los dos hemisferios cerebrales del cerebro. Los bebés afectados a menudo también tienen microcefalia, convulsiones y discapacidad intelectual grave o profunda. Además, las personas con la afección pueden tener una apariencia facial normal o cambios faciales sutiles, como una mandíbula relativamente pequeña (micrognatia) o una leve hendidura en las sienes (hueco bitemporal). Los síntomas y hallazgos adicionales pueden incluir dificultades para alimentarse, retraso en el crecimiento, disminución anormal del tono muscular (hipotonía) en los primeros años de vida y aumento del tono muscular (hipertonía) más tarde durante la infancia y deterioro de las capacidades motoras.

La lisencefalia tipo 1 también ocurre en asociación con síndromes genéticos, incluidos el síndrome de Miller-Dieker y el síndrome de Norman-Roberts. Además de los signos y síntomas de la lisencefalia clásica, los bebés con síndrome de Miller-Dieker también pueden presentar malformaciones, como microcefalia con frente ancha y alta; hueco bitemporal; una cara relativamente ancha; micrognatia; un labio superior largo y delgado; una nariz corta con las fosas nasales hacia arriba; orejas de implantación baja y malformadas; polidactilia; pliegues palmares anormales; cataratas y/o malformaciones del corazón, riñones y/u otros órganos.

El síndrome de Norman-Roberts también se caracteriza por características de lisencefalia tipo 1 con ciertas anomalías craneofaciales, como frente baja e inclinada; prominencia anormal de la parte posterior de la cabeza; un puente nasal ancho y prominente; y ojos muy separados (hiperterlorismo ocular).

La lisencefalia puede deberse a varios factores no genéticos y genéticos. Dichos factores pueden incluir infección intrauterina, suministro insuficiente de sangre oxigenada al cerebro (isquemia) durante el desarrollo fetal y/o diferentes mutaciones genéticas.

Varias mutaciones genéticas se han implicado en la lisencefalia aislada. Uno de los ejemplos mejor estudiados es LIS1 o PAFAH1B1. Las mutaciones en este gen son responsables de la lisencefalia tipo 1. El gen LIS1 está localizado en el cromosoma 17p13.3. El gen codifica para la isoforma 1B del factor activador de plaquetas acetilhidrolasa que interactúa con las proteínas asociadas a los microtúbulos: dineína y dinactina. Esta interacción es fundamental para la migración neuronal adecuada durante el desarrollo del cerebro fetal; la interrupción de esta interacción da como resultado lisencefalia. La mayoría de los bebés con secuencia de lisencefalia aislada muestran mutaciones o deleciones del gen LIS1 solamente, mientras que los bebés con síndrome de Miller-Dieker tienen mutaciones en el gen LIS1 pero también tienen deleciones adicionales de genes adyacentes en el cromosoma 17, lo que resulta en un tipo de lisencefalia. 1 características y otras anomalías craneofaciales. Tales alteraciones cromosómicas ocurren aleatoriamente y se observan únicamente en el niño, sin evidencia de alteración en ninguno de los padres. Es importante destacar que esta forma genética de lisencefalia no se repite en las familias, por lo que el riesgo de tener otro hijo con esta afección es extremadamente bajo.

De los genes que se han implicado en la lisencefalia, los genes DCX y ARX son notables porque están localizados en el cromosoma X. Esta forma genética de lisencefalia se puede observar en más de un hijo por familia, ya que la mutación puede estar presente en el ADN de una madre sana. La lisencefalia causada por DCX y ARX se conoce como lisencefalia ligada al cromosoma X tipo 1 y 2, respectivamente (XLIS 1-2 o LISX 1-2). Debido a que los hombres solo tienen un cromosoma X, los hombres que heredan el gen de la enfermedad tienen más probabilidades de manifestar el espectro completo de anomalías asociadas con el trastorno y, por lo tanto, suelen verse afectados de manera más grave. Las mujeres que heredan esta mutación genética pueden tener una presentación más variable y estar más levemente afectadas que los hombres, o pueden estar sanas y sin síntomas.

El gen DCX codifica para la proteína doblecortina. La doblecortina se asocia con los microtúbulos para regular la migración neuronal. Las mutaciones ligadas al cromosoma X pueden aparecer al azar o pueden heredarse. El gen ARX codifica la proteína homeobox relacionada con aristaless. Además de las características clásicas de lisencefalia, los bebés con una mutación ARX también pueden tener ausencia de partes del cerebro (hidranencefalia), genitales anormales, epilepsia grave y otras anomalías.

Otras mutaciones genéticas que se han asociado con la lisencefalia, como RELN, que causa el síndrome de Norman-Roberts, tienen un patrón de herencia autosómico recesivo. Los trastornos genéticos recesivos ocurren cuando un individuo hereda dos copias de un gen anormal para el mismo rasgo, una de cada padre. Si un individuo hereda un gen normal y un gen de la enfermedad, la persona será portadora de la enfermedad, pero por lo general no mostrará síntomas. El riesgo de que dos padres portadores transmitan el gen alterado y tengan un hijo afectado es del 25 % en cada embarazo. El riesgo de tener un hijo portador como los padres es del 50% con cada embarazo. La posibilidad de que un niño reciba genes normales de ambos padres es del 25%. El riesgo es el mismo para hombres y mujeres.

Además de LIS1, RELN, DCX y ARX, también se han encontrado mutaciones en otros genes que causan lisencefalia. Incluyen: TUBA1A, NDE1, KATNB1 y CDK5. Estos genes comparten función molecular con LIS1 y DCX, trabajando como parte de la maquinaria celular de dineína y dinactina requerida para la migración neuronal durante el desarrollo del cerebro fetal.

La evidencia emergente sugiere que las alteraciones genéticas y las causas no genéticas dan como resultado la lisencefalia debido a la alteración de la migración neuronal de la región externa del cerebro durante el desarrollo fetal. La corteza cerebral, que es responsable del movimiento consciente y el pensamiento, normalmente consta de varias circunvoluciones y surcos (surcos) profundos, que se forman por el “pliegue hacia adentro” de la corteza cerebral. Durante el crecimiento embrionario, las células recién formadas que luego se convertirán en células nerviosas especializadas normalmente migran a la superficie del cerebro (migración neuronal), lo que resulta en la formación de varias capas celulares. Sin embargo, en los casos de lisencefalia tipo 1, las células no logran migrar a sus lugares de destino, lo que da como resultado una dismigración neuronal, y la corteza cerebral desarrolla un número insuficiente de capas celulares, con ausencia o desarrollo incompleto de circunvoluciones.

El tratamiento de la lisencefalia tipo 1 está dirigido a los síntomas específicos que se manifiestan en cada individuo. El tratamiento puede requerir los esfuerzos coordinados de un equipo de especialistas. Es posible que los pediatras, neurólogos y otros profesionales de la salud deban planificar de manera sistemática y completa el tratamiento de un niño afectado.

Se recomienda asesoramiento genético para las familias de los niños afectados.

Las terapias para personas con lisencefalia tipo 1 son sintomáticas y de apoyo. El tratamiento puede incluir medidas para mejorar la ingesta de nutrientes en lactantes con dificultades para alimentarse; la administración de medicamentos anticonvulsivos para ayudar a prevenir, reducir o controlar las convulsiones; y/u otras medidas.