La insensibilidad a la hormona del crecimiento (GHI, por sus siglas en inglés) es un grupo de trastornos genéticos extremadamente raros en los que el cuerpo no puede usar la hormona del crecimiento que produce. La GHI puede ser causada por mutaciones en el gen del receptor de la hormona del crecimiento (GHR) o mutaciones en los genes involucrados en la vía de acción dentro de la célula después de que la hormona del crecimiento se une a su receptor, impidiendo la producción del factor de crecimiento similar a la insulina (IGF-1) , la sustancia responsable de los efectos de crecimiento de la hormona del crecimiento. Aún más raramente, los niños con deleción del gen GH que han sido tratados con GH recombinante desarrollan anticuerpos que bloquean la unión de la GH a su receptor. Los niños afectados no crecen normalmente.

Los niños con GHRD que reciben tratamiento con IGF-1 antes de la pubertad tienen un crecimiento mejorado, pero, a diferencia de los niños con deficiencia de GH que reciben tratamiento con GH recombinante, no tienen un crecimiento normal restaurado. El tratamiento para estas condiciones solo es efectivo mientras los huesos en crecimiento todavía están abiertos, es decir, antes de completar la adolescencia. La insensibilidad a IGF-I debida a la mutación del receptor de IGF-I imita a GHI, pero da como resultado una deficiencia de crecimiento menos grave y responde de alguna manera al tratamiento con GH recombinante.

GHI se caracteriza por baja estatura y edad ósea retrasada, así como niveles normales o altos de GH circulante. Otros síntomas comunes son el inicio tardío de la pubertad, frente prominente, niveles bajos de azúcar en la sangre y obesidad en la edad adulta. Excepto por una forma extremadamente rara de GHI, donde el gen para IGF-I es defectuoso, el desarrollo del cerebro es normal, aparentemente porque IGF-I se puede producir durante la vida fetal sin estimulación de GH en las otras condiciones. Algunos, pero definitivamente no todos, los pacientes con la condición menos rara de deficiencia del receptor de IGF-I pueden tener un deterioro intelectual leve.

Laron y colegas en Israel, reportaron por primera vez la condición en 1966, con base en observaciones que comenzaron en 1958 y han continuado hasta el presente. La base molecular del síndrome que describió, la mutación genética de la GHR en algunos de los pacientes israelíes, se describió inicialmente en 1989 y, desde entonces, muchos investigadores han identificado más de 40 mutaciones diferentes de esta proteína. Los otros defectos genéticos en la vía de acción de la GH después de su unión al GHR y asociados con efectos variables de la deficiencia de IGF-I se han descrito en los últimos 15 años.

El síndrome de Laron es causado por mutaciones en el gen GHR. Este gen proporciona instrucciones para producir una proteína llamada receptor de la hormona del crecimiento. El receptor está presente en la membrana externa de las células de todo el cuerpo, particularmente en las células hepáticas. Como sugiere su nombre, el receptor de la hormona del crecimiento se adhiere (se une) a la hormona del crecimiento; las dos proteínas encajan como una llave en una cerradura. Cuando la hormona del crecimiento se une a su receptor, desencadena una señalización que estimula el crecimiento y la división de las células. Esta señalización también conduce a la producción, principalmente por parte de las células hepáticas, de otra importante hormona promotora del crecimiento llamada factor de crecimiento similar a la insulina I (IGF-I).

La hormona del crecimiento y el IGF-I tienen una amplia variedad de efectos sobre el crecimiento y la función de muchas partes del cuerpo. Por ejemplo, estas hormonas estimulan el crecimiento y la división de células llamadas condrocitos, que desempeñan un papel fundamental en la producción de tejido óseo nuevo. La hormona del crecimiento y el IGF-I también influyen en el metabolismo, incluida la forma en que el cuerpo usa y almacena los carbohidratos, las proteínas y las grasas de los alimentos.

Las mutaciones en el gen GHR afectan la capacidad del receptor para unirse a la hormona del crecimiento o activar la señalización dentro de las células. Como resultado, incluso cuando la hormona del crecimiento está disponible, las células no pueden responder produciendo IGF-I y estimulando el crecimiento y la división. La incapacidad de las células para reaccionar a la hormona del crecimiento, que se describe como insensibilidad a la hormona del crecimiento, interrumpe el crecimiento y la función normales de muchos tejidos diferentes. La baja estatura se produce cuando la hormona del crecimiento no puede estimular adecuadamente el crecimiento de los huesos. Los cambios en el metabolismo causados por la insensibilidad a la hormona del crecimiento y la consiguiente escasez de IGF-I provocan muchas de las otras características de la afección, incluida la obesidad.

Los investigadores están trabajando para determinar cómo las mutaciones en el gen GHR pueden proteger a las personas con síndrome de Laron de desarrollar cáncer y diabetes tipo 2. Los estudios sugieren que la insensibilidad a la hormona del crecimiento puede ayudar a prevenir el crecimiento y la división descontrolados de las células que pueden conducir al desarrollo de tumores cancerosos. La insensibilidad a la hormona del crecimiento también parece alterar la forma en que el cuerpo responde a la insulina, que es una hormona que regula los niveles de azúcar en la sangre. La resistencia a los efectos de la insulina es un factor de riesgo importante para la diabetes tipo 2. Las personas con síndrome de Laron tienen la situación opuesta, una mayor sensibilidad a la insulina, lo que probablemente ayude a explicar su menor riesgo de esta enfermedad común.