El sello clínico de la IGD es el fracaso del inicio de la pubertad. Esta falta de maduración puberal, es decir hipogonadismo, ocurre en ambos sexos y se caracteriza por niveles sanguíneos reducidos de hormonas sexuales (testosterona y estrógeno) así como de gonadotropinas (LH y FSH) e infertilidad. En los niños, el inicio del desarrollo puberal normal es anunciado por el agrandamiento testicular seguido del crecimiento del pene y la aparición de vello púbico. Los hombres afectados se quejan de la ausencia de características sexuales secundarias (crecimiento de vello facial, crecimiento del vello corporal, disminución del crecimiento del vello púbico y agrandamiento genital) y un retraso en el crecimiento en comparación con sus pares. Además, también puede estar presente una ausencia de interés sexual (libido) y una función sexual deficiente (incapacidad para lograr o mantener una erección). El crecimiento inusual de los senos también se puede ver raramente en estos sujetos, aunque esto ocurre más típicamente durante el tratamiento de esta afección y, a menudo, es transitorio.

Los exámenes clínicos en estos sujetos generalmente confirman la maduración sexual incompleta (p. ej., volumen testicular prepuberal [< 4 ml]), un hábito corporal eunucoide (brazos desproporcionadamente largos en comparación con la altura) y disminución de la masa muscular. El grado de maduración puberal puede variar considerablemente; algunos individuos carecen de cualquier signo de pubertad, mientras que otros pueden tener características puberales parciales que no progresan normalmente. Aunque la IGD en los hombres generalmente se diagnostica en la pubertad, este diagnóstico se puede hacer en la infancia debido a un tamaño genital pequeño (micropene/microfalo) y/o falta de descenso de los testículos (testículos no descendidos o criptorquidia). Como se mencionó antes, la secreción pulsátil de GnRH y la evidencia de un eje reproductivo normal ocurren durante el período neonatal. Por lo tanto, las pruebas bioquímicas oportunas durante los primeros 6 meses de vida también pueden confirmar la presencia de hipogonadismo con niveles bajos de gonadotropina, es decir, las características bioquímicas de esta afección durante esta ventana crítica de desarrollo normal. Sin embargo, si se pasa por alto esta breve ventana de desarrollo de las pruebas diagnósticas, una confirmación diagnóstica definitiva puede tener que esperar hasta el momento esperado de la pubertad, aunque el creciente conocimiento de la base genética de esta condición puede permitir la confirmación mediante pruebas genéticas específicas (ver más abajo).

En las niñas, el primer signo de la pubertad normal es el inicio de la brotación mamaria (telarquia), seguido de un crecimiento acelerado, la aparición del crecimiento del vello púbico y, solo más tarde, el inicio del flujo menstrual, es decir, la menarquia. Las mujeres con IGD generalmente informan ausencia de desarrollo mamario, un crecimiento acelerado atenuado, disminución del crecimiento del vello púbico y falta de inicio de la menstruación (amenorrea primaria). Sin embargo, algunas mujeres pueden exhibir alguna evidencia de una pubertad parcial con telarquia que no progresa. Muy ocasionalmente, algunas mujeres IGD pueden informar el inicio de la menstruación en el período de tiempo apropiado en la adolescencia que cesa después de algunos ciclos. El examen clínico en las hembras IGD generalmente confirma sus características sexuales inmaduras y su hábito enucoide. Es importante señalar que el desarrollo del vello púbico puede ser normal en ambos sexos, ya que está controlado por la secreción de andrógenos de las glándulas suprarrenales, es decir, adrenarquia, que no se ve afectada en sujetos con IGD.

Como se mencionó anteriormente, ~50% de los sujetos con IGD tienen KS y exhiben anosmia (ausencia total de olfato) o hiposmia (capacidad reducida para oler). Muchos sujetos con IGD también exhiben un espectro de otras características no reproductivas y estas características pueden ofrecer pistas sobre la etiología genética subyacente de IGD (ver más abajo). Las características no reproductivas comúnmente reconocidas que pueden estar presentes en los sujetos IGD incluyen:

·Defectos faciales de línea media como labio hendido y/o paladar hendido

·Agenesia renal (Un riñón no se desarrolla)

·Metacarpianos cortos (dedos cortos, especialmente el cuarto dedo)

·Sordera

·Movimientos en espejo (sincinesia)

·Anomalías en el movimiento de los ojos

·Pobre equilibrio debido a Ataxia cerebelosa

·EScoliosis (columna doblada)

Las formas estándar de tratamiento médico involucran terapias de reemplazo hormonal y esto generalmente se adapta a la necesidad clínica de los pacientes. Normalmente, una vez realizado el diagnóstico, en ambos sexos, el tratamiento se dirige a inducir la pubertad y mantener los niveles hormonales normales. Posteriormente, también puede ser necesario un tratamiento para inducir la fertilidad para lograr el embarazo.

Además de tratar el hipogonadismo, se debe abordar el posible deterioro de la salud ósea que puede haber resultado de períodos de baja circulación de hormonas sexuales. Dependiendo de la historia (el momento de la pubertad, la duración del hipogonadismo y otros factores de riesgo de osteoporosis [p. ej., exceso de glucocorticoides, tabaquismo] y la medición de la densidad mineral ósea, se debe considerar la medición y el tratamiento específico para la disminución de la masa ósea.

Por último, es muy importante recordar que, dado que se ha observado que ~10-15 % de los pacientes masculinos estudiados en un centro clínico de IGD de referencia tienen reversión de su hipogonadismo, los pacientes con IGD deben evaluarse en serie para detectar evidencia de esta reversibilidad. Las características indicativas de reversión incluyen: crecimiento del volumen testicular a pesar de estar en terapia con testosterona y normalización de los niveles de testosterona sin un reemplazo hormonal adecuado.

Tanto el KS como el nIHH son relativamente raros, pueden afectar tanto a hombres como a mujeres, con un claro predominio masculino (~4:1). Según un estudio retrospectivo reciente, para identificar todos los casos de KS diagnosticados en Finlandia nacidos durante un período de tiempo definido, la incidencia mínima de KS en Finlandia fue de aproximadamente 1 en 48 000 recién nacidos. Hubo una clara diferencia en las estimaciones entre niños (1 en 30.000) y niñas (1 en 125.000). La razón de esta proporción de sexos se relaciona en parte con la genética y en parte debido a un sesgo de determinación en el que los hombres con pubertad retrasada tienden a buscar atención con más frecuencia que sus contrapartes femeninas. Una estimación precisa de la prevalencia sigue siendo un desafío, ya que puede haber diferencias en diferentes poblaciones.

En los hombres, la pubertad generalmente se inicia con la terapia de testosterona y actualmente se encuentran disponibles varias formulaciones de testosterona para este propósito. Los modos de tratamiento más utilizados incluyen inyecciones de testosterona administradas por vía intramuscular cada 2 o 3 semanas dependiendo de la inyección en particular) o formulaciones tópicas de testosterona (parches, geles, líquidos, etc.). Una vez que se inicia la pubertad, se continúa con la terapia de testosterona para mantener las características sexuales secundarias y para normalizar los niveles bioquímicos de testosterona en la sangre. Cuando se desea fertilidad, se puede administrar terapia con gonadotropinas (hCG y gonadotropinas menopáusicas humanas [hMG] o FSH recombinante [rFSH]) para estimular el crecimiento testicular e iniciar la producción de esperma (espermatogénesis). Por lo general, los espermatozoides rara vez se ven en el análisis de semen hasta que el volumen testicular alcanza al menos 8 ml. En la mayoría de las personas con IGD sin antecedentes de criptorquidia (testículos no descendidos), la función de los espermatozoides suele ser normal y la concepción puede ocurrir incluso con recuentos de espermatozoides relativamente bajos.

En las mujeres, la terapia con estrógeno y progestina se usa para inducir las características sexuales secundarias, mientras que la terapia con gonadotropinas o GnRH pulsátil se puede utilizar para estimular la producción de óvulos maduros (foliculogénesis). Si no se produce un embarazo espontáneo a pesar de la foliculogénesis normal, se puede considerar la fertilización in vitro con tasas de concepción informadas de aproximadamente el 30 % por ciclo ovulatorio.