La deficiencia de N-acetilglutamato sintetasa (NAGS) es un trastorno genético raro caracterizado por la falta total o parcial de la enzima N-acetilglutamato sintetasa (NAGS). NAGS es una de las seis enzimas que juegan un papel en la descomposición y eliminación del nitrógeno del cuerpo, un proceso conocido como el ciclo de la urea. La falta de la enzima NAGS da como resultado una acumulación excesiva de nitrógeno, en forma de amoníaco, en la sangre (hiperamonemia). El exceso de amoníaco, que es una neurotoxina, viaja al sistema nervioso central a través de la sangre, dando como resultado los síntomas y hallazgos físicos de la deficiencia de NAGS. Los síntomas incluyen vómitos, negativa a comer, letargo progresivo y coma. La deficiencia de NAGS se hereda como un rasgo autosómico recesivo.

Los trastornos del ciclo de la urea son un grupo de trastornos raros que afectan al ciclo de la urea, una serie de procesos bioquímicos en los que el nitrógeno se convierte en urea y se elimina del cuerpo a través de la orina. El nitrógeno es un producto de desecho del metabolismo de las proteínas. La falla en descomponer el nitrógeno da como resultado la acumulación anormal de nitrógeno, en forma de amoníaco, en la sangre.

La deficiencia de NAGS puede estar asociada con la ausencia total o parcial de la enzima NAGS. La falta total de la enzima NAGS da como resultado la forma grave del trastorno, en la que los síntomas aparecen poco después del nacimiento (período neonatal). La falta parcial de la enzima NAGS da como resultado una forma más leve del trastorno que ocurre más tarde durante la infancia o la niñez o incluso en la edad adulta en algunos casos. Los síntomas específicos pueden variar de una persona a otra.

Los síntomas de la deficiencia de NAGS son causados por la acumulación de amoníaco en la sangre. En los casos más severos, los síntomas de deficiencia de NAGS ocurren dentro de las 24 a 72 horas posteriores al nacimiento. Los bebés afectados pueden mostrar rechazo a comer y malos hábitos alimenticios, letargo progresivo, vómitos recurrentes, diarrea, irritabilidad y agrandamiento anormal del hígado (hepatomegalia). También se pueden desarrollar complicaciones más graves, como convulsiones, confusión, dificultad respiratoria y la acumulación anormal de líquido en el cerebro (edema cerebral).

En algunos casos, los síntomas de la deficiencia de NAGS pueden progresar hasta el Coma debido a los altos niveles de amoníaco en la sangre (Coma hiperamonémico). En tales casos, el trastorno puede dar lugar potencialmente a anomalías neurológicas, incluidos retrasos en el desarrollo, problemas de aprendizaje y discapacidad intelectual. La gravedad de dichas anomalías neurológicas es mayor en los lactantes que se encuentran en Coma hiperamonémico durante más de tres días. Si no se trata, el trastorno dará lugar a complicaciones potencialmente mortales.

Algunas personas con deficiencia de NAGS pueden no mostrar síntomas hasta más tarde durante la infancia o la niñez o incluso en la edad adulta debido a una deficiencia parcial de la enzima NAGS. Los síntomas pueden incluir retraso en el crecimiento y aumento de peso al ritmo esperado (retraso en el crecimiento), retraso en el crecimiento, evitación de proteínas en la dieta, incapacidad para coordinar movimientos voluntarios (ataxia), letargo, vómitos y/o disminución del tono muscular (hipotonía). ). Los bebés y los niños con la forma leve de deficiencia de NAGS aún pueden experimentar un Coma hiperamonémico y complicaciones potencialmente mortales.

La deficiencia de NAGS es un trastorno genético autosómico recesivo causado por mutaciones en el gen NAGS. Las mutaciones en el gen NAGS dan como resultado una deficiencia de la enzima N-acetilglutamato sintetasa. Los síntomas de la deficiencia de NAGS se desarrollan debido a la falta de esta enzima que se necesita para descomponer el nitrógeno en el cuerpo. La falla en descomponer adecuadamente el nitrógeno conduce a la acumulación anormal de nitrógeno, en forma de amoníaco, en la sangre (hiperamonemia). En concreto, la enzima NAGS es un activador de otra enzima del ciclo de la urea conocida como carbamil fosfato sintetasa (CPS).

Los trastornos genéticos recesivos ocurren cuando un individuo hereda dos copias de un gen anormal para el mismo rasgo, una de cada padre. Si un individuo hereda un gen normal y un gen de la enfermedad, la persona será portadora de la enfermedad, pero por lo general no mostrará síntomas. El riesgo de que dos padres portadores transmitan el gen alterado y tengan un hijo afectado es del 25 % en cada embarazo. El riesgo de tener un hijo portador como los padres es del 50% con cada embarazo. La posibilidad de que un niño reciba genes normales de ambos padres es del 25%. El riesgo es el mismo para hombres y mujeres. Los padres que son parientes cercanos (consanguíneos) tienen una mayor probabilidad que los padres no emparentados de tener el mismo gen anormal, lo que aumenta el riesgo de tener hijos con un trastorno genético recesivo.

El tratamiento de una persona con deficiencia de NAGS puede requerir los esfuerzos coordinados de un equipo de especialistas. Es posible que los pediatras, neurólogos, genetistas, dietistas y médicos familiarizados con los trastornos metabólicos deban trabajar juntos para garantizar un enfoque integral del tratamiento. Es posible que se necesiten terapeutas ocupacionales, del habla y del lenguaje y fisioterapeutas para tratar a los niños con discapacidades del desarrollo.

El tratamiento de la deficiencia de NAGS tiene como objetivo evitar que se forme un exceso de amoníaco o que se elimine el exceso de amoníaco durante un episodio de hiperamonemia. La terapia a largo plazo para la deficiencia de NAGS combinó restricciones dietéticas y la estimulación de métodos alternativos para convertir y excretar nitrógeno del cuerpo (terapia de vías alternativas).

En 2010, la Administración de Drogas y Alimentos de los EE. UU. (FDA) aprobó el uso de tabletas de Carbaglu® (glutamato de carbamil) para reducir los niveles de amoníaco en la sangre en pacientes con deficiencia de NAGS. Carbaglu es fabricado por Orphan Europe. Algunas personas que toman ácido carbamilglutámico aún pueden necesitar seguir restricciones dietéticas y recibir arginina suplementaria.

Las restricciones dietéticas en personas con deficiencia de NAGS tienen como objetivo limitar la cantidad de ingesta de proteínas para evitar el desarrollo de un exceso de amoníaco. Sin embargo, un bebé afectado debe ingerir suficiente proteína para asegurar un crecimiento adecuado. Los bebés con deficiencia de NAGS reciben una dieta baja en proteínas y alta en calorías complementada con aminoácidos esenciales. A menudo se utiliza una combinación de una proteína natural de alto valor biológico, como leche materna o fórmula de leche de vaca, una fórmula de aminoácidos esenciales y un suplemento calórico sin proteínas. Estos son fabricados por una variedad de compañías especializadas o fabricantes de fórmulas infantiles y sus el uso debe ser supervisado por un dietista metabólico capacitado.

Los fármacos secuestrantes de nitrógeno fenilacetato de sodio y benzoato de sodio proporcionan una vía alternativa para eliminar el exceso de nitrógeno. Las formas intravenosas de estos medicamentos están disponibles (Ammonul). El fenilbutirato (bufenilo), una forma oral de fenilacetato, tiene un olor menos desagradable y está disponible. Ravicti es una forma de fenilbutirato que irrita menos el tracto gastrointestinal. Estos medicamentos a menudo se administran mediante una sonda que se coloca en el estómago a través de la pared abdominal (sonda de gastrostomía) o una sonda estrecha que llega al estómago a través de la nariz (sonda nasogástrica) en niños pequeños.

El tratamiento inmediato es necesario cuando las personas tienen niveles extremadamente altos de amoníaco (episodio de hiperamonemia grave). El advenimiento de la terapia con carbaglu ha reducido la vulnerabilidad a estos episodios. El tratamiento oportuno puede evitar el coma hiperamonémico y los síntomas neurológicos asociados. Sin embargo, en algunos casos, especialmente aquellos con deficiencia enzimática completa, el tratamiento oportuno puede no prevenir episodios recurrentes de hiperamonemia y el desarrollo potencial de complicaciones graves.

Se necesita un tratamiento agresivo en los episodios de hiperamonemia que han progresado a vómitos y aumento del letargo. Las personas afectadas pueden ser hospitalizadas y la proteína puede eliminarse por completo de la dieta durante 24 horas. Las personas afectadas también pueden recibir tratamiento con la administración intravenosa de arginina y una combinación de benzoato de sodio y fenilacetato de sodio (Ammonul). Las calorías no proteicas también se pueden proporcionar como glucosa. Se debe continuar o administrar Carbaglu, si el paciente aún no lo está tomando.

En el pasado, en individuos en los que no había mejoría o en los que se desarrollaba un coma hiperamonémico, podía ser necesaria la eliminación de desechos filtrando la sangre del individuo afectado a través de una máquina (hemodiálisis). Sin embargo, la hemodiálisis puede ser necesaria con menos frecuencia o no ser necesaria en absoluto en personas que reciben terapia con carbaglu. La hemodiálisis también se usa para tratar a bebés, niños y adultos a quienes se les diagnostica deficiencia de NAGS por primera vez durante el coma hiperamonémico.

Atención preventiva Después del diagnóstico de deficiencia de NAGS, se debe hacer todo lo posible para tomar y administrar carbaglu. Se pueden tomar medidas para anticipar el inicio de un episodio de hiperamonemia. Las personas afectadas deben hacerse análisis de sangre periódicos para determinar los niveles de amoníaco en la sangre. Además, los niveles elevados de un aminoácido (glutamina) en la sangre a menudo preceden al desarrollo de hiperamonemia por días o semanas. Las personas afectadas deben someterse a pruebas periódicas para medir la cantidad de aminoácidos como la glutamina en la sangre. La detección de niveles elevados de amoníaco o glutamina puede permitir el tratamiento antes de que aparezcan los síntomas clínicos.

El asesoramiento genético puede ser beneficioso para las personas con deficiencia de NAGS y sus familias.